Otto van Rees verkeerde aan het begin van de 20e eeuw in kringen van de internationale modernisten (fauvisme, kubisme, dadaïsme) en werkte samen met avant-gardisten als Jan Toorop, Kees van Dongen en Jean Arp. Van Rees groeide op in een intellectueel, maatschappelijk geëngageerd en vrijdenkend milieu. Hij kreeg zijn eerste schilderlessen van Jan Toorop en Herman Heijenbrock en schilderde aanvankelijk in een neo-impressionistische stijl. In 1904, hij was toen twintig, vertrok hij op aanraden van Toorop naar Parijs, op de voet gevolgd door zijn vriendin Catharine (Adya) Duthil die textielkunstenares was. Hij huurde er een ruimte in het roemruchte ateliergebouw Bateau-Lavoir, waar hij Georges Braque en Picasso leerde kennen. Tussen 1909 en 1912 veranderde de stijl van schilderen van Van Rees. Het neo-impressionisme liet hij achter zich en maakte plaats voor een meer abstracte manier van werken. In deze tijd maakte hij kennis met Parijse avant-gardisten als Henri Le Fauconnier, Lodewijk Schelfhout, Piet Mondriaan, Fernand Léger en Jacoba van Heemskerck, die hij bij de kunstcriticus en schilder Conrad Kickert thuis ontmoette.
Tijdens de Eerste Wereldoorlog weken Van Rees en Adya, met wie hij in 1909 trouwde, uit naar Ascona in Zwitserland om zich te vestigen in de vrijdenkers kunstenaarskolonie Monte Verita. Van Rees kwam er in contact met Hans Arp, met wie hij en Adya in 1915 exposeerden in een galerie in Zürich. Adya stelde borduurwerken tentoon gebaseerd op avant-gardistische motieven en Van Rees toonde werk waarvoor hij collages maakte met materialen als oude kranten, stukjes van sigarettenpakjes, karton en zilverpapier gebruikte. Vanwege het onconventionele karakter veroorzaakte de tentoonstelling nogal wat opschudding en wordt deze beschouwd als het startpunt van het dadaïsme. Lang ging Van Rees hier echter niet mee door. Hij keerde terug naar Parijs waar hij onder invloed van het kubisme kwam.
In 1919 vertrokken Van Rees en zijn vrouw weer naar Nederland, nadat zij betrokken waren bij een treinongeluk in Frankrijk op weg naar Ascona, waarbij hun oudste dochter Aditya omkwam. De zwaargewonde Van Rees kon anderhalf jaar het penseel niet opnemen en toen hij weer ging schilderen was de tijd van experimenteren voorbij. Onder invloed van schilders uit de Bergense School keerde hij terug naar de figuratie en richtte zich op het schilderen van portretten en Franse landschappen in een dromerige stijl.
Vanaf 1923 tot 1927 woonde Van Rees met zijn gezin in het Klein Kasteel in Deurne dat hij huurde van de plaatselijke huisarts Hendrik Wiegersma. Van Rees inspireerde de arts zijn artistieke talent te ontwikkelen met als gevolg dat deze, naast een bloeiende huisartsenpraktijk, naam maakte als expressionistische kunstenaar. Het Klein Kasteel en het huis van ‘De Wieger’ dat Wiegersma in 1922 liet bouwen, werden een ontmoetingsplek voor tal van kunstenaars als Charley Toorop, Jan Sluijters, Leo Gestel, Theo van Doesburg, Jan Mankes en Else Berg.
Begin jaren dertig sloot Van Rees zich in Parijs aan bij de groep Cercle et Carré, een groep kunstenaars die zich keerde tegen het surrealisme. Van Rees maakt opnieuw kubistisch werk, maar nu meer abstract dan hij voorheen deed. Door de economische crisis van 1929 was het gezin in financiële problemen gekomen en kwam de relatie van het paar onder druk te staan. Terwijl Adya met haar zoon afwisselend in Parijs en Ascona woonde leidde van Rees een zwervend bestaan. Door bemiddeling van zijn schoonzoon kreeg hij halverwege de jaren 30 de beschikking over een atelier in Utrecht. Daar werkte hij als vormgever voor het Maandschrift voor Katholieke Reconstructie, een cultureel tijdschrift voor katholieke jongeren dat werd uitgegeven in het kantoor onder het atelier. In de Utrechtse periode richtte Van Rees zich vooral op het schilderen van portretten, stillevens en religieuze voorstellingen.
In de jaren vijftig ging hij weer op reis, onder meer naar Griekenland en Joegoslavië. Er komt een hernieuwde waardering van zijn werk en in 1956 organiseerde het Museum van Nieuw Religieuze Kunst (het tegenwoordige Museum Catharijneconvent) in Utrecht een grote overzichtstentoonstelling. Niet alleen door zijn werk waarin veel plaats was voor experimenten – zijn oeuvre weerspiegelt de ontwikkelingen die zich vanaf de vorige eeuwwisseling voordeden in de beeldende kunst – maar ook als tussenpersoon heeft Van Rees een belangrijke rol in de Nederlandse kunstwereld gespeeld.